달걀에서 바이오의약품 생산한다!

양 현

달걀에서 바이오의약품과 같은 유용 단백질을 생산하기 위한 닭 개발 연구가 전 세계적으로 치열하게 진행되고 있다. 달걀유래 바이오의약품(인체 희귀질환치료제) 1종을 개발한 미국의 한 제약사는 지난 2015년 미국 FDA에 승인을 받아 현재 시장에서 정상 판매 중에 있다. 이는 달걀 유래 바이오의약품으로는 최초의 산업화 성공 사례다. 달걀에 유전자 운반체를 미세 주입하는 방법은 유용 단백질을 발현하는 닭을 개발하기 위해 가장 널리 이용되는 방법이다. 운반체는 발현시키고자하는 목표유전자와 프로모터 염기서열로 구성되어 있다. 운반체에서 프로모터는 목표유전자가 닭의 어느 조직에서 얼마나 발현될 지를 결정하는 역할로 동물에서 유용 단백질 생산 분야의 핵심 기술이라고 할 수 있다. 닭에서는 오브알부민 유전자의 프로모터가 가장 효율적인 것으로 알려져 있으며, 앞선 미국의 사례도 인위적으로 변형한 오브알부민 프로모터를 사용했다. 다양한 형태의 오브알부민 프로모터는 이미 대부분이 외국에 선점돼 있으므로, 국내에서도 달걀을 통한 유용 단백질 생산을 위해서는 새로운 프로모터의 개발이 첫 번째로 해결해야할 과제였다.
          
▲달걀에서 유용 단백질의 생산 효율을 높이는 새로운 프로모터 개발
 미국에서 개발한 오브알부민 프로모터는, 오브알부민 유전자 프로모터 서열 내에서 불필요한 염기서열을 없애고 2개 영역을 이어붙인 형태다. 국립축산과학원 연구진은 오브알부민 프로모터와 닭 난관에서 발현되는 다른 유전자의 프로모터를 이어 붙여 새로운 프로모터들을 개발했다. 새로 개발한 프로모터들은 사람과 닭 체세포, 그리고 닭 난관조직유래 세포에서 단백질 생산 효율을 평가했다. 개발한 프로모터들 중 4종의 프로모터는 미국 개발 프로모터에 비해 닭 난관세포에서 단백질 생산 효율이 약 2-20배 우수한 결과를 보였다. 또한 새로운 프로모터들은 미국에서 개발된 것과 비교해 약 15-43% 염기서열 길이를 감소시킨 특징이 있다. 달걀에서 유용 단백질 생산용 닭 개발을 위해서는 고농도로 농축된 유전자 운반체가 필요한데, 운반체에 포함되는 전체 염기서열(프로모터+유전자)의 크기가 작을수록 운반체의 생산 및 농축 시 효율을 높일 수 있다. 또한 이러한 크기적 이점은 달걀에서 발현시킬 목표유전자 선택의 폭을 넓힐 수 있다. 연구진이 새롭게 자체개발한 프로모터는 그 우수성(단백질 생산 효율, 크기 감소)과 차별성(개발 방식)을 인정받아 산업재산권 출원·등록이 완료됐다.

 ▲로열티 지불없이 활용 가능한 달걀유래 유용 단백질 생산 기반기술 확보
 달걀에서 유용 단백질을 생산하는 기술은 기존의 세포·미생물 기반의 공정 기술이나, 포유동물 기반의 기술과는 다른 특징이 있다. 닭은 일 년에 약 330개의 달걀 생산과 짧은 번식 기간으로 인해 단시간에 큰 축군 조성이 가능하다. 유용 단백질은 달걀 형성 과정에서 닭의 난관으로부터 흰자와 함께 발현돼 달걀 내에 존재하게 된다. 흰자에서 목표로 하는 유용 단백질의 추출 및 정제 과정이 원활하게 이루어지면, 달걀이 바이오의약품으로 재탄생하게 되는 것이다. 이러한 일련의 달걀 내 유용 단백질 생산 과정은 결국 원하는 조직, 즉 닭의 난관에서 목표 유전자를 효율적으로 발현시키기 위한 프로모터가 핵심 기술이 된다. 이번에 국립축산과학원 연구진이 자체적으로 개발한 기술은 외국에서 선점한 기술에 의존하지 않고 앞으로 달걀에서 유용 단백질 생산에 활용할 수 있다는 것에 가장 큰 의의가 있다.       
 
▲ 바이오의약품 원료용 달걀 생산을 통한 달걀의 부가가치 향상 효과
 달걀에서 생산할 수 있는 유용 단백질은 주로 바이오의약품이다. 미국에서 개발된 닭은 달걀에 인체 희귀질환치료제(제품명: KANUMA)를 생산한다. KANUMA 1병(20mg)은 원화로 약 천만원에 해당하며 이것은 달걀 1개의 가치가 1,600배 이상 상승된 결과로 생각할 수 있다(달걀 1개에서 유용 단백질 1mg 분리를 가정). 이러한 산업화 사례 외에, 사람에서 항암제로 사용될 수 있는 사이토카인을 달걀에서 발현하는 닭이 최근에 일본에서 개발된 바 있다. 최초의 미국발 산업화 사례를 트리거로 앞으로도 닭과 달걀을 이용한 유용 단백질 생산 시장은 더욱 규모가 커질 것으로 예상된다. 국내에도 인체 의약품이나 동물 약품 시장이 지속 성장하고 있는 가운데, 국내에 필요한 유용 단백질을 달걀을 통해 생산하고 실용화한다면, 이러한 원료용 달걀의 경제적 가치는 이루어 말할 수 없을 것이다.  
   
 최초의 동물(염소)유래 유용 단백질이 2009년 미국 FDA의 승인을 받은 이래로, 두 번째 실용화의 영광은 달걀이 차지했다. 달걀에서 유용 단백질을 생산하는 닭은 미생물, 세포기반 공정이나 포유동물기반의 시스템에 비해 분명히 많은 이점을 가지고 있다. 이제 닭은 고기나, 달걀을 제공하기 위한 가축의 범주에 넘어서서 유용 단백질 생산의 원료동물로서 긴밀히 활용되는 시대가 올 것이다. 현재는 새로 개발한 재조합프로모터들의 생체 내 기능 검증 및 달걀에서 유용 단백질 생산을 위한 후속 연구가 필요해 갈 길이 먼 상황이나, 국립축산과학원에서도 이러한 시대적 분위기에 맞춰 고부가가치 형질전환 닭 개발을 위한 최선의 노력을 하고자 한다.

/농촌진흥청 국립축산과학원 동물바이오공학과 양 현